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① 眼科基因治療技術助力研發(fā)COVID-19疫苗 ② 難治性慢性眼痛——把治療重點放神經(jīng)上！ ③ 如何實現(xiàn)自動化診斷？——年齡相關性黃斑變性和息肉狀脈絡膜血管病變

發(fā)表時間：2020-02-27

  • 第1則

    - THE FIRST NEWS -

    眼科基因治療技術

    助力研發(fā)COVID-19疫苗


    與其它在開發(fā)的疫苗不同，COVID-19疫苗一直受到外界的關注。專家稱，這種名為AAVCOVID的實驗疫苗，由于依靠已用于治愈失明的基因治療技術，有望在較短時間內結束冠狀病毒的大流行。兩家哈佛大學附屬醫(yī)院正在牽頭這項研究，該疫苗有望在今年年底前進行人體試驗。

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    有冠狀病毒的疫苗嗎？
    目前還沒有。世界各地有100多種不同的COVID-19疫苗正在研發(fā)中，有一些已經(jīng)進入臨床試驗階段。

    但是，AAVCOVID有一個獨特的優(yōu)勢：它依靠FDA已經(jīng)批準的、用來治療遺傳性失明（Luxturna）和脊髓性肌營養(yǎng)不良（Zolgensma）的基因轉移技術。

    這項技術的核心是一種被稱為腺相關病毒（AAV）的無害病毒，這種病毒經(jīng)過了20多年的測試，且被證明對人類是安全的。

    “ AAV是一種無害的病毒載體，具有可靠的追蹤記錄。由于AAV在基因治療中被持續(xù)使用，目前已經(jīng)有一套制造產(chǎn)業(yè)”，麻省總醫(yī)院、布里格姆婦女醫(yī)院和麻省眼耳醫(yī)院負責人，哈佛醫(yī)學院眼科主席，David Glendenning Cogan教授介紹。

    由于已有多家制藥公司生產(chǎn)AAV，因此可以快速擴大疫苗生產(chǎn)以滿足全球需求。


    實驗性COVID-19疫苗如何工作？
    新疫苗將冠狀病毒（SARS-CoV-2）的遺傳密碼片段包裝成無害病毒（AAV），這通常會提供基因治療。

    但這一次，AAV不再提供基因療法，而是發(fā)出指令來制造位于冠狀病毒表面的所謂“尖峰”（spike）蛋白。

    僅使機體暴露于“尖峰”蛋白中，而沒有其他致命的冠狀病毒，應該能教會免疫系統(tǒng)識別并抵抗未來的COVID-19感染。與用于基因治療的AAV不同，用于AAV  COVID的AAV可以激發(fā)免疫系統(tǒng)——這是成功疫苗的基本特征。

    “我們正在使用的特定AAV在實驗中引起強免疫反應。米勒說：“這可能只需注射一次疫苗，而不是許多疫苗所需的兩次注射?！?/section>

    即使冠狀病毒發(fā)生突變并且出現(xiàn)了新的毒株，也可以在短短幾周之內取消遺傳指令，制作新的疫苗。

    該疫苗獲得了重磅人物的支持，例如波士頓凱爾特人隊的老板Wyc Grousbeck，他為AAV  COVID研究項目捐贈了100萬美元。


    眼科醫(yī)生幫助研發(fā)了冠狀病毒候選疫苗
    由麻省眼耳醫(yī)院Grousbeck基因治療中心主任，Luk H. Vandenberghe博士率領的實驗性AAV COVID疫苗研發(fā)起源于眼科研究。

    該技術平臺可追溯到分子遺傳學家、醫(yī)師Jean Bennett博士和她的丈夫眼科醫(yī)師Albert Maguire博士。他們的AAV工作使FDA在2017年批準了首個用于治療失明的基因藥物Luxturna。

    “由于有了先例，第一次的批準為該領域設立了標準和方法，現(xiàn)在使用其它AAV的方法（如AAVCOVID），就可以更快地通過監(jiān)管渠道?！盡iller說。

    也就是說，新型冠狀病毒尚未得到很好的理解?；贏AV的疫苗從未在人類中使用過，并且AAV COVID在進入人體試驗之前必須經(jīng)過進一步的安全性研究。

    如果這些研究進展順利，并獲得了監(jiān)管部門的批準，該團隊計劃將于今年夏天開始在人體臨床試驗中檢測該疫苗。這些臨床研究將由MGH轉化研究中心主任兼創(chuàng)始人，哈佛醫(yī)學院Mason Freeman教授領導。

    *來源：https://www.aao.org/eye-health/news/coronavirus-covid-vaccine-gene-therapy-luxturna

    *本則譯文來源：“ 國際眼科時訊”公眾號

    原文：AAO官網(wǎng)



    第2則

    - THE SECOND NEWS -

    難治性慢性眼痛

    把治療重點放神經(jīng)上！


    眼痛是干眼患者比較常見的一個主訴問題。臨床上發(fā)現(xiàn)，部分慢性眼痛患者采用常規(guī)治療如人工淚液、自體血清、非甾體抗炎藥等，依舊無法緩解。針對這一問題，近期美國學者Anat Galor教授團隊在 Eye & Contact Lens 雜志發(fā)文，為常規(guī)治療無效的慢性眼痛提供了新的治療思路——針對神經(jīng)的治療方法。

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    眼痛根源——分感受器層面與神經(jīng)層面

    角膜是人體神經(jīng)最密集的部位。角膜上的痛覺感受器可感受物理刺激、化學源性刺激、溫度刺激、滲透壓刺激、炎癥介質等從而被激活，引發(fā)痛覺。眼痛的初始治療方案往往針對痛覺感受器，如降低淚液滲透壓、增加淚液量、促進瞼板腺功能恢復、減少炎癥反應等。但需注意的是，眼痛也可能源自神經(jīng)層面，因而部分眼痛患者常規(guī)治療無效時，可以換個思路——
    常規(guī)治療無效的慢性眼痛，可以試試針對神經(jīng)進行治療

    口服加巴噴丁類藥物

    加巴噴丁類藥物是眼科科室以外治療慢性神經(jīng)痛的一線藥物。本文研究回顧性報道8例經(jīng)常規(guī)治療乃至使用局部鎮(zhèn)痛藥均無效的慢性眼痛患者，應用加巴噴丁類藥物的效果。
    用藥方案
    • 患者初始口服低劑量加巴噴?。?00mg/d）或普瑞巴林（25-75mg/d）。
    • 之后依治療效果及不良反應逐漸增加劑量至巴噴丁600-1200mg，tid；普瑞巴林150mg，bid。
    結果
    使用該方法治療的8名慢性眼痛患者中2名患者訴眼痛癥狀完全消失，另有3名患者認為癥狀得到顯著緩解，1名患者癥狀輕度改善，而2名患者認為藥物治療完全無效（其中1名因無法耐受400mg，tid的加巴噴丁劑量）。
    眼周神經(jīng)阻滯治療

    神經(jīng)阻滯治療是對全身治療反應不佳的患者的二線治療手段，或者針對特定解剖部位疼痛的初始治療手段。該研究回顧性分析了11名常規(guī)治療無效的慢性眼痛患者，因對加巴噴丁類藥物療效欠佳或者不耐受，進而接受眼周神經(jīng)阻滯的治療效果。
    眼周神經(jīng)阻滯的簡要操作介紹

    4ml 0.5%布比卡因和1ml 80mg/L的醋酸甲潑尼龍混合后用5ml 25G注射器分別注入三叉神經(jīng)終末支處，分別是眶上神經(jīng)（supraorbital nerve, SO, 1ml）、滑車上神經(jīng)（supratrochlear nerve, ST, 0.5-1ml）、滑車下神經(jīng)（infratrochlear nerve, IT,0.5ml）、眶下神經(jīng)（infraorbital nerve, IO,1ml）處。

    結果

    使用該方法治療的11名患者中7名疼痛得到緩解，緩解持續(xù)時間在數(shù)小時至數(shù)月不等（其中5名患者其后接受了重復治療）。另外4名患者癥狀無改善。

    小 結 

    常規(guī)治療手段無效的慢性眼痛患者，可考慮應用口服加巴噴丁類藥物或眼周神經(jīng)阻滯，部分患者疼痛可得到顯著改善！


    *原文截圖：

    *本則譯文來源：“  惟視眼科”公眾號；

    原文：ResearchGate官網(wǎng)


    第3則

    - THE THIRD NEWS -

    如何實現(xiàn)自動化診斷？

    年齡相關性黃斑變性和息肉狀脈絡膜血管病變


    據(jù)相關臨床病例報道表明，亞洲黃種人中新生血管AMD患者中PCV約占20-60%，而在歐洲白種人中約占8-13%。臨床上AMD和PCV的治療策略、疾病病程與預后轉歸均有差異。因此北京協(xié)和醫(yī)院眼科與人工智能致遠慧圖團隊合作，運用深度學習和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡模型，結合眼底彩照和頻域光相干斷層掃描 (Spectral-domain Optical Coherence Tomography, SD-OCT) 圖片，實現(xiàn)年齡相關性黃斑病變的分類診斷，區(qū)分干性AMD、新生血管性AMD、PCV和正常人。并對所建模型的診斷效能和可能的公共衛(wèi)生普及性進行了評估。

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    年齡相關性黃斑變性 (Age-related Macular Degeneration, AMD) 是與年齡相關致盲的重要眼病之一，主要發(fā)生在老年人視網(wǎng)膜黃斑部脈絡膜毛細血管、玻璃膜、視網(wǎng)膜色素上皮退行性改變，導致進行性中心視力受損。AMD仍是全球第三大嚴重不可逆視力受損的病因，流行病學估計,到2020年，全球將有2億人患AMD。息肉狀脈絡膜血管病變 (Polypoidal Choroidal Vasculopathy, PCV) 為脈絡膜血管來源的血管網(wǎng)末端息肉樣擴張,目前仍被認為是AMD的一個亞型。


    本研究一共建立了3個雙模態(tài)和2個單模態(tài)機器學習模型（表1），共收集了1099只眼的彩照和821只眼的OCT圖像；并使用同一測試集對不同模型和眼科專科醫(yī)師進行測試，雙模態(tài)深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡模型（Deep convolutional neural network model, DCNN-Combo）具有最佳的分類效能，準確度達87.4%，敏感度88.8%，特異度95.6%，與診斷金標準的一致性高于眼科專科醫(yī)師。同時，在所有模型對單一PCV檢出效能測試的接受者操作特性曲線（Receiver operating characteristic curves， ROC）中（圖1），DCNN-Combo模型有最大的曲線下面積（areas under the curve， AUC=93.9%），也高于其他的人工智能模型。DCNN-Combo模型的整體架構如圖2所示。


    此研究設計提出了一個新的雙模態(tài)深度學習卷積神經(jīng)網(wǎng)絡模型，并基于配對眼底彩照和SD-OCT圖像雙輸入的網(wǎng)絡系統(tǒng)，實現(xiàn)AMD的亞型多分類。同時本研究使用了遷移學習（transfer learning）算法，能夠有效地從每個單模態(tài)DCNN模型中卷基層的更新權重，并將其用于我們的雙模態(tài)DCNN模型中，實現(xiàn)與眼科專科醫(yī)生幾乎一致的診斷效能。該研究能夠幫助加速人工智能系統(tǒng)多模態(tài)模型的發(fā)展。該模型的高度準確性和安全無創(chuàng)性，為社區(qū)醫(yī)療機構的眼科疾病人工智能篩查系統(tǒng)提供了廣泛的運用前景。



    *表1. 各機器模型和眼科專科醫(yī)師對AMD亞型多分類的統(tǒng)計學結果


    DCNN-O，深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡，算法O；DCNN-F，深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡，算法F；DCNN-Combo，深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡，算法Combo；RF-Combo，隨機森林分類器，結合卷積層；RF-Fixed，固定權重來自于訓練ImageNet；NPV，陰性預測值；PPV，陽性預測值。


    *圖1. 各模型對PCV檢出效能測試的接受者操作特性曲線和眼科?？漆t(yī)師的表現(xiàn)水平（圖上點所示）


    *圖2. DCNN-Combo模型的整體架構圖


    模型接收一個眼底圖像（3×448×448）和一個OCT圖像（3×448×448），然后輸出一個擁有4個數(shù)值的向量，分別代表該輸入組合是健康人，干性AMD，PCV或新生血管性AMD的可能性）。


    *參考文獻： 

    1. Xu Z, Wang W, Yang J, et al. Automated diagnoses of age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy using bi-modal deep convolutional neural networks. British Journal of Ophthalmology, Published Online First: 04 June 2020. doi: 10.1136/bjophthalmol-2020-315817

    2. 徐至研. 人工智能用于年齡相關性黃斑變性和息肉狀脈絡膜血管病變診斷研究[D].北京，北京協(xié)和醫(yī)學院，2019.

    *本則譯文來源：“協(xié)和眼科資訊”公眾號

    原文：British Journal of Ophthalmology官網(wǎng)


    聲明：

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